卫生论文：中药注射剂的研发过程中减少过敏因素的思路和方法
中药注射剂导致过敏反应是中药常见的不良反应之一。本文综述了发生过敏反应的中药种类、过敏反应发生的原因、中药注射剂过敏的防治对策。目的在于为在中药注射剂的研发过程中减少其过敏因素提供新的思路和方法。
随着中药新剂型研究的发展,中药注射剂( traditional Chinese medicine injection,TCMI) 的品种增多,为临床治疗各种疾病提供了更多的选择。随其临床应用的日益广泛,有关TCMI不良反应(ADR)及致死亡病例报道日益增多,过敏反应均为常见的不良反应之一[1]。过敏反应即变态反应,是外源性抗原物质与体内抗体间所发生的一种非正常的免疫反应。中草药中可以诱发过敏反应的物质很多,如蛋白质、多肽、多糖等大分子物质具有完全的抗原性;另一些分子较小的化合物可作为半抗原与体内蛋白质结合成全抗原,从而引起过敏反应,这些半抗原在中草药中广泛存在,如茶碱、丹参酮等。具有生化活性基因的化学成分都有可能成为半抗原。
1 导致过敏反应的中药种类
目前涉及到过敏反应的中药种类很多,大致分3类:单味中药及制剂、中成药及复方制剂、有效成分制剂。目前有文献统计了从1994—2002年国内主要医药期刊报道的中药注射剂中发生不良反应的共193篇,共355例。根据统计发生频率较高的前5位药品依次为:双黄连粉针、清开灵注射液、穿琥宁注射液、参麦注射液、鱼腥草注射液[2]。另有文献统计了仅河南省2004—2005 年的中药注射剂不良反应3414 例,前五位为双黄连注射液、清开灵注射液、鱼腥草注射液、复方丹参注射液、脉络宁注射液[3]。
2 过敏反应发生的原因
2.1 药材方面
2.1.1 药材来源 药材来源是造成中药过敏反应发生的原因之一。由于药材产地不同,受土质、气候、采收季节等种植条件的影响,其中所含成分可能有较大差异,不同基源的同一药材差别就更大。药材质量的不稳定性,往往造成中药注射剂批次间质量的差异,进而导致其过敏反应也不尽相同。
2.1.2 药品本身成分复杂 有些药品成分分子量较大,某些含动植物蛋白质、生物大分子物质,易作为半抗原-抗原引起过敏反应,如清开灵注射液所含的水牛角成分;而且,这些成分中有些还是重要的热原物质。有些注射剂因可能引入异性蛋白质,而具有抗原性,容易产生过敏反应[4],如含有蝮蛇、水牛角、山羊角、羚羊角、鹿茸、熊胆、水蛭等动物药材的注射剂。TCMI中普遍含有绿原酸成分,而绿原酸是一种广泛分布于植物界的次代谢产物,有抗菌和抗病毒等活性,其在金银花、忍冬藤、茵陈、鱼腥草、栀子等清热解毒类中药中含量较高,通常将其作为有效成分的定性或定量指标。已有研究证明,绿原酸具有较强的致敏性,其与人类血清蛋白的结合物有高度致敏性。而双黄连、茵栀等主要成分有绿原酸,清开灵同时含绿原酸和动物蛋白。上述药物有较高的致死报道率,除使用性因素外,也可能与其绿原酸的含量有关。在非清热解毒类注射剂中,虽然绿原酸可能不是活性成分,但在制备工艺中有可能未将其除去如:脉络宁、刺五加中含有少量的绿原酸,使其成为过敏的原因之一[5]。
2.2 生产工艺 中药注射剂成分较为复杂,相同品种由于不同厂家制备工艺的差异,致使制剂中鞣质、蛋白质、树脂等杂质含量不同,易引起局部疼痛、过敏、红肿、硬结等过敏反应的发生。在生产过程中为了提高有效成分的溶解度、稳定性而加入助溶剂、稳定剂等添加剂, 也是发生药品过敏反应原因之一[6]。药物本身的氧化、还原、分解、聚合等所形成的杂质均能成为过敏原物质而致机体过敏。中药及其制剂中的鞣质也是致敏的主要原因,所以中药注射剂中要求除去鞣质。
2.3 临床应用方面
2.3.1 微粒叠加 导致微粒增加因素有:注射剂本身微粒较多或药物未完全溶解及液体配制后放置时间过长;配制后由于溶剂pH值等影响,使某些药物的成分析出;药物间发生物理或化学变化生成了沉淀;配药或输液过程中的污染[7]。据报道:有人对10种中药注射液加入到常用输液中、后进行微粒检查,结果表明,不溶性微粒显着增加,超过药典规定的限度,分析其原因可能与pH变化影响,溶媒改变使有效成分或杂质析出有关。中药注射液与输液或其他中西药注射液混合后发生配伍禁忌常呈现浑浊、沉淀、变色或产生气泡等现象。主要原因也是因为混合后pH值发生改变[8]。
2.3.2 个体差异 中药注射剂不良反应以过敏反应居多。一般认为,药品过敏多见于过敏体质者,在全部ADR 中约占1/4[9]。
3 中药注射剂过敏的防治对策
3.1 生产工艺改进 明确中药注射剂中的有效成分,并应用新技术对其有效成分进行提取、精制、分离,减少无效成分和杂质,以提高中药注射剂的安全性。对于增溶剂等辅料的使用应慎重,并应进行相应的研究以减少由于该类物质的加入而引发过敏反应的风险。明确引发过敏反应的物质,将其在工艺生产过程中除去,并依成品质量标准对其作限量检查,避免成品因此类物质引发过敏反应。
3.2 动物实验检测中药、天然药物免疫毒性 通常局部给药发挥全身作用的药物(如注射剂和透皮吸收剂等)需考察Ⅰ型过敏反应,如注射剂需进行全身主动过敏试验和皮肤被动过敏试验,透皮吸收剂需进行皮肤主动过敏试验等。Ⅱ和Ⅲ型过敏反应可在进行长期毒性试验中选择相关指标进行观察,如观察动物的体征、一般表现及免疫系统损伤的评价指标等。 经皮给药制剂(包括经皮给药发挥全身作用或局部作用的药物)应进行Ⅳ型过敏反应试验。
具体试验方法的选择应根据给药途径、过敏反应发生机制、影响因素和临床意义等为基础进行选择,如皮肤主动过敏试验、全身主动过敏试验、皮肤被动过敏试验、小鼠耳廓肿胀试验(MEST)、啮齿类局部淋巴结实验(LLNA)、Buehler分析法、豚鼠最大值法(GPMT)等[10~13]。
四川省医学科学院实验动物研究所药品非临床安全性研究室就是通过Beagle 犬的过敏反应区别药物的药理作用和过敏反应。通过这个实验可以证实很多中药本身含有过敏物质,并发现是何种成分致敏,去掉了这个成分是否影响药效[14]。
